Como avanços em manufatura promovidos por três empresas inovadoras transformaram o mercado de biológicos — e mudaram o que é possível para os agricultores

Durante décadas, o uso de produtos biológicos na agricultura comercial foi uma história de enorme potencial e, muitas vezes, de frustrações igualmente significativas. Os microrganismos são extraordinários. Os modos de ação são elegantes. A ciência está repleta de possibilidades. Ainda assim, apesar de todo esse potencial, os biológicos permaneceram à margem da agricultura moderna, frequentemente vistos como instáveis demais, inconsistentes demais ou difíceis demais de serem produzidos em escala comercial.

Agora, isso está mudando.

Não porque a biologia subjacente tenha melhorado repentinamente, mas porque três empresas inovadoras resolveram, de forma independente, problemas de manufatura que antes pareciam intransponíveis. A NewLeaf Symbiotics, a CXC-AG e a GreenLight Biosciences trabalham com plataformas biológicas completamente distintas e alcançaram seus avanços por meio de trajetórias científicas igualmente diferentes. No entanto, suas histórias compartilham um ponto em comum inegável: cada uma delas teve sucesso ao compreender a biologia profundamente o suficiente para deixar de lutar contra ela — e começar a trabalhar com ela.

Juntas, essas empresas estão ajudando a redefinir o que a indústria de biológicos pode oferecer aos agricultores, ao mesmo tempo em que aceleram uma das transformações mais importantes da agricultura moderna.

NewLeaf Symbiotics: Ensinando um Micróbio a Correr uma Maratona

Entre os desafios históricos da manufatura de biológicos, poucos são tão persistentes quanto o problema das bactérias gram-negativas vivas.

Diferentemente de microrganismos gram-positivos amplamente estabelecidos, como Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki, que formam naturalmente esporos resistentes capazes de suportar secagem por pulverização, armazenamento e manuseio com relativa facilidade, os microrganismos gram-negativos não formadores de esporos são notoriamente frágeis. Levá-los do tanque de fermentação até o campo do agricultor em estado vivo e ativo sempre foi tão difícil que grande parte da indústria simplesmente optou por evitá-los.

É nesse contexto que entra a NewLeaf Symbiotics, empresa de biológicos sediada em St. Louis que construiu todo o seu negócio em torno de um desses grupos: os metilotróficos facultativos pigmentados de rosa (PPFMs, na sigla em inglês).

Esses microrganismos são metabolicamente versáteis, fisiologicamente interessantes e, como a NewLeaf demonstrou, capazes de gerar resultados relevantes em aplicações de bioestimulação, biocontrole e eficiência no uso de nitrogênio. O desafio sempre foi transformar esses microrganismos em uma tecnologia acessível e de fácil utilização para os agricultores.

“Um produtor quer usar algo com a mesma facilidade com que utiliza os produtos químicos que já estão no galpão e na prateleira e que ele utiliza há décadas”, afirma Michael Frodyma, diretor de manufatura e desenvolvimento de produtos da NewLeaf. “Eles querem produtos cuja compatibilidade de aplicação, estabilidade em armazenamento e todas essas características sejam exatamente iguais àquelas às quais estão acostumados.”

Embora isso pareça uma aspiração simples, alcançá-la com microrganismos gram-negativos vivos está longe de ser fácil.

Segundo Frodyma, o grande avanço da NewLeaf surgiu de uma percepção contraintuitiva: a chave para um produto final estável não seria encontrada nas etapas posteriores da formulação — secagem, excipientes ou embalagem — mas sim no que acontecia com as células antes mesmo de qualquer uma dessas etapas começar.

Frodyma explica o conceito com uma analogia simples. Uma pessoa doente e exausta não consegue correr uma maratona — pelo menos não muito bem. Mas essa mesma pessoa, se tiver treinado adequadamente, descansado bem e se preparado corretamente, certamente conseguirá.

O organismo é exatamente o mesmo em ambos os casos. O que muda é sua preparação fisiológica.

A NewLeaf passou anos aprendendo a produzir células “prontas para a maratona”, manipulando o que o microrganismo recebe durante a fermentação, quando recebe esses nutrientes e ajustando diversas outras variáveis do processo que determinam se a célula viva conseguirá sobreviver à secagem por pulverização, resistir a dois anos de armazenamento, suportar a mistura em tanque e, posteriormente, apresentar desempenho no campo.

Segundo a empresa, os resultados falam por si.

A NewLeaf afirma atualmente alcançar estabilidade em armazenamento por dois anos em temperatura ambiente para todo o seu portfólio tecnológico — um feito notável para organismos gram-negativos vivos e não formadores de esporos.

Com sua experiência prática e ferramentas analíticas avançadas, Frodyma afirma que a empresa passou de uma taxa de sucesso de aproximadamente 50% nos primeiros anos de produção para cerca de 98% de sucesso em escala comercial.

Esse é o tipo de confiabilidade industrial que constitui um pré-requisito para a adoção em larga escala pela agricultura.

Dado esse sucesso e o foco deliberado da empresa em uma classe específica de organismos, a NewLeaf acredita ter construído também uma poderosa vantagem em seu pipeline tecnológico.

Quando uma nova cepa é identificada dentro da coleção da empresa, composta por quase 13.000 isolados únicos, a equipe demonstra ser capaz de desenvolver um processo de fabricação comercialmente escalável em apenas três a seis meses.

Essa velocidade só é possível porque o conhecimento fundamental do processo é transferível entre diferentes cepas — um dividendo direto da estratégia disciplinada da empresa de concentrar-se exclusivamente nos PPFMs.

Esses avanços abriram um amplo conjunto de oportunidades para a NewLeaf.

A companhia lançou seu primeiro bioinseticida (TS201) em março de 2024 e seu primeiro biofungicida (TS601) em fevereiro de 2026.

Ao posicionar essas tecnologias ao lado de seus bioestimulantes já existentes, a empresa tornou possível combinar soluções de bioestimulação, bioinseticidas e biofungicidas específicas para cada cultura em um programa biológico integrado — um programa que os agricultores podem aplicar com a mesma facilidade e compatibilidade que esperam dos produtos químicos convencionais. Missão cumprida.

CXC-AG: Interceptando uma Conversa

A história da CXC-AG não começa em uma sala de reuniões nem em uma incubadora de startups, mas nos frios campos de soja do sudoeste de Quebec, em meados da década de 1980.

O Dr. Don Smith havia chegado recentemente à Universidade McGill como professor assistente quando pesquisadores da instituição introduziram as primeiras variedades de soja capazes de completar seu ciclo durante a curta estação de crescimento do Canadá. Smith observou aquelas jovens plantas emergirem do solo com aparência saudável, apenas para adquirirem uma coloração amarela preocupante antes de, misteriosamente, recuperarem a coloração verde.

Ele suspeitou que os solos frios fossem os responsáveis.

A temperatura ideal do solo para a nodulação da soja (entre 25°C e 35°C) era conhecida havia quase um século, enquanto os solos de plantio da primavera em Quebec mal ultrapassavam os 10°C.

O que Smith descobriria foi que o frio estava interrompendo as cruciais primeiras 12 horas de sinalização química entre as raízes da soja e seus parceiros simbióticos especializados, Bradyrhizobium japonicum, as bactérias fixadoras de nitrogênio responsáveis pela formação dos nódulos radiculares.

Essa troca inicial de sinais envolve a planta liberando isoflavonoides, como a genisteína, e as bactérias respondendo por meio da produção de lipoquitooligossacarídeos (LCOs, na sigla em inglês) — compostos que desencadeiam a aceitação da simbiose pela planta.

Embora esse processo já fosse conhecido pela ciência, Smith conseguiu observar o que acontecia quando as baixas temperaturas retardavam suficientemente o mecanismo, permitindo acompanhar claramente as interações.

Ele descobriu que, ao expor previamente as bactérias à genisteína no laboratório na noite anterior à aplicação no campo, os microrganismos passavam a produzir LCOs antecipadamente.

A constatação foi surpreendente.

As plantas tratadas não apenas nodulavam mais rapidamente. Elas também emergiam mais rápido do solo.

Após dois anos de dados estatisticamente significativos obtidos em diversos locais experimentais de Quebec, Smith estava convencido das implicações.

Os LCOs não eram apenas sinais relacionados à nodulação da soja. Eles também ajudavam as plantas a lidar com situações de estresse.

A descoberta tornou-se ainda mais intrigante.

Um estudante de pós-graduação, seguindo uma sugestão casual de Smith, decidiu testar LCOs em milho — uma cultura sem qualquer relação com a simbiose entre soja e Bradyrhizobium.

“Nenhum de nós esperava que funcionasse”, recorda Smith. “Mas, para nossa surpresa, funcionou no milho também.”

Aquele momento revelou uma compreensão científica completamente nova.

Os LCOs não eram simplesmente sinais de nodulação.

Eram algo mais antigo e abrangente: moléculas de resposta ao estresse que podem ter surgido bilhões de anos atrás como sinais de comunicação entre bactérias associadas às raízes e as plantas.

Quatro décadas depois, o laboratório de Smith na Universidade McGill continua sendo o único grupo no mundo dedicado exclusivamente ao estudo da sinalização planta-microrganismo com esse nível de profundidade.

Os LCOs funcionam. Isso já está comprovado.

A tecnologia dos LCOs serviu de base para as linhas de produtos Optimize (2003) e JumpStart (2013), posteriormente comercializadas em diversas partes do mundo.

O problema que a CXC decidiu resolver era mais profundo do que simplesmente comprovar a eficácia.

Como afirma François Lamoureux, presidente e CEO da CXC:

“Os LCOs são notoriamente difíceis de produzir. O desafio da CXC era descobrir como torná-los mais acessíveis ao agricultor.”

Segundo Lamoureux, a produção inicial de LCOs seguia uma abordagem típica da indústria farmacêutica: transferir o mecanismo de produção para bactérias Escherichia coli geneticamente modificadas, permitindo alcançar rendimentos economicamente relevantes.

Essa estratégia funciona, afirma Lamoureux, mas introduz um organismo geneticamente modificado no processo produtivo, trazendo desafios regulatórios e questões relacionadas à percepção de mercado que a CXC desejava evitar.

Por isso, a empresa escolheu um caminho diferente.

Trabalhando ao lado de Smith e de uma equipe composta por vários de seus ex-alunos — hoje cientistas-chefes da CXC — a companhia desenvolveu métodos capazes de obter rendimentos significativos de LCOs com elevada pureza diretamente do organismo produtor original, Bradyrhizobium japonicum, sem qualquer modificação genética.

Smith explica que o processo explora 40 anos de conhecimento acumulado sobre as necessidades nutricionais do organismo, condições de cultivo e variáveis sutis que a maioria dos pesquisadores sequer consideraria manipular.

As implicações comerciais desse avanço são consideráveis.

Os LCOs atuam em concentrações extraordinariamente baixas — na ordem de 10⁻¹¹ molar — dentro da faixa dos sinais hormonais mais sensíveis encontrados em qualquer sistema biológico da Terra.

Na prática, isso significa que apenas um grama de LCO produzido adequadamente pode tratar uma enorme quantidade de hectares, tornando os custos por área potencialmente revolucionários.

O laboratório de Smith e a CXC também identificaram uma segunda molécula (nome comercial Abio) — um sinal derivado de bacteriocina proveniente de Bacillus thuringiensis, encontrado no interior do nódulo da soja.

O Abio aumenta ainda mais a eficácia dos LCOs quando ambos são combinados, criando o que a CXC descreve como uma plataforma de LCOs “superpotencializada”.

Segundo Lamoureux, a plataforma Abio já atingiu o Nível de Maturidade Tecnológica 9 (TRL 9).

Desenvolvida pela NASA, a escala TRL é utilizada para caracterizar o grau de maturidade de tecnologias durante o processo de desenvolvimento e aquisição.

O TRL 9 representa uma tecnologia totalmente madura, comprovada em campo e operacional comercialmente em sua forma final.

Por isso, a CXC encontra-se atualmente em processo de identificação do parceiro comercial ideal — com escala e acesso a mercado suficientes — para levar globalmente aos agricultores sua plataforma tecnológica de LCOs superpotencializados (+Abio).

GreenLight Biosciences: Uma Resposta Vinda das Profundezas do Oceano

A interferência por RNA (RNAi) — mecanismo pelo qual moléculas de RNA de dupla fita podem silenciar genes específicos em organismos-alvo — tem sido uma das ideias mais promissoras na proteção biológica de cultivos há mais de duas décadas.

A ciência, que recebeu o Prêmio Nobel em 2006, oferece algo que a química convencional não consegue proporcionar: um modo de ação tão precisamente direcionado que uma molécula de RNA adequadamente projetada pode silenciar um gene em um besouro-da-batata-do-Colorado com um nível de especificidade praticamente sem precedentes.

O obstáculo para o RNAi nunca foi a ciência.

Foi a economia da manufatura.

O Dr. Andrey Zarur, CEO da GreenLight Biosciences, descreve as três rotas históricas de produção de RNA com a precisão de alguém que passou anos eliminando cada uma delas.

A síntese química — abordagem utilizada para RNAs terapêuticos empregados no tratamento de algumas doenças genéticas, como a amiloidose, além de doenças cardiovasculares e câncer — produz um material de alta fidelidade, mas a custos que variam de dezenas de milhares a centenas de milhares de dólares por grama.

Já o processo de polimerização enzimática utiliza trifosfatos de nucleotídeos adquiridos comercialmente como substratos para sintetizar polímeros de RNA in vitro. Esse é o método utilizado nas vacinas de RNA mensageiro (mRNA) contra a COVID-19.

Essa alternativa reduz os custos de produção para a faixa de milhares de dólares por grama, mas ainda permanece muito distante da viabilidade econômica para aplicações agrícolas, onde o uso efetivo pode exigir doses de aproximadamente dez gramas por hectare.

A terceira rota — fermentação utilizando bactérias geneticamente modificadas — atraiu investimentos expressivos de gigantes como Monsanto, Bayer, Syngenta e outras empresas durante as décadas de 1990 e 2000.

Essas companhias acreditavam que, se fosse possível modificar geneticamente Escherichia coli para produzir RNA exógeno em fermentações de alta densidade, a economia do processo seria favorável.

Na prática, porém, a biologia se recusou a cooperar.

Segundo Zarur, o problema é fundamental e resultado da própria evolução.

Todo organismo vivo da Terra desenvolveu mecanismos para reconhecer e destruir RNA estranho, porque RNA estranho é um sinal de infecção.

Em fermentações baseadas em E. coli, à medida que o RNA exógeno se acumula, as bactérias respondem aumentando drasticamente a produção de nucleases capazes de degradá-lo.

O resultado é uma ampla mistura de fragmentos moleculares no meio de cultivo, dos quais apenas 1% a 2% correspondem ao produto de alta pureza desejado.

Quando pulverizada sobre as culturas agrícolas, essa mistura apresentava desempenho limitado, e as grandes empresas acabaram abandonando essa estratégia.

A conclusão da GreenLight foi simultaneamente simples, complexa e inequívoca.

Era necessário eliminar completamente a célula viva do processo de fabricação.

Mas isso criava o que parecia ser um problema de engenharia impossível.

A síntese de RNA requer energia — especificamente ATP, a moeda energética universal da vida — para fosforilar os blocos de construção nucleotídicos necessários à polimerização do RNA.

Os organismos produzem ATP por meio da respiração, fotossíntese, glicólise ou metabolismo anaeróbico.

Uma vez removidas as células vivas do processo, de onde viria o ATP?

“A questão central de todo esse problema passou a ser: conseguimos fornecer energia ao sistema para que ele fosforile esses nucleotídeos e impulsione a reação?”, explica Zarur.

“Somente compreender isso levou alguns anos. Mas descobrir como produzir essa energia consumiu outros oito anos, porque isso nunca havia sido feito antes.”

A resposta surgiu de uma fonte improvável.

Nas fontes hidrotermais vulcânicas alcalinas localizadas no fundo do Oceano Atlântico — em uma região conhecida como Maciço Atlantis (Atlantis Massif) — existem organismos que prosperam há aproximadamente 4,2 bilhões de anos sem oxigênio e sem luz solar.

Esses extremófilos produzem ATP extraindo fosfato de moléculas inorgânicas presentes ao seu redor, como fosfato de cálcio e fosfato de ferro, utilizando um conjunto de enzimas ancestrais que provavelmente antecedem todos os demais sistemas metabólicos de geração de energia existentes na Terra.

A GreenLight acreditou que poderia adaptar essas enzimas para uso industrial.

Os organismos originais operavam em ambientes marinhos frios, sob alta pressão, utilizando fontes insolúveis de fosfato que simplesmente precipitariam dentro de um biorreator convencional.

Os pesquisadores passaram anos modificando o sistema para funcionar em temperatura ambiente, pressão atmosférica normal, utilizando fontes solúveis de fosfato e velocidades compatíveis com a produção industrial.

Quando a primeira versão do sistema enzimático livre de células da GreenLight funcionou, o custo do RNA produzido ficou em aproximadamente US$ 100 por grama — cerca de dez vezes mais barato do que qualquer alternativa disponível naquele momento.

Entretanto, apenas um ano após alcançar esse marco, sucessivas melhorias reduziram o custo para menos de US$ 1 por grama.

Uma queda extraordinária, impulsionada principalmente pela elevada pureza do produto obtido.

Uma análise por espectrometria de massas do RNA produzido pela GreenLight revela praticamente um único pico.

Em outras palavras, cerca de 99% do produto corresponde exatamente à molécula correta e ao peso molecular desejado.

Isso significa que praticamente cada molécula aplicada no campo é capaz de exercer efeito sobre seu alvo biológico.

Essa pureza também se mostrou fundamental para a aprovação regulatória.

A GreenLight precisou colaborar com a Agência de Proteção Ambiental dos Estados Unidos (EPA) no desenvolvimento de um marco regulatório inteiramente novo para avaliação de inseticidas baseados em RNA.

O processo incluiu análises de sequência genética, estudos de bioinformática demonstrando segurança para organismos não alvo e avaliações do destino ambiental dessas moléculas.

Esse arcabouço regulatório hoje existe e foi posteriormente adotado pela Organização para Cooperação e Desenvolvimento Econômico (OCDE).

Atualmente, a GreenLight possui dois biopesticidas à base de RNA comercializados: Calantha, voltado ao controle do besouro-da-batata-do-Colorado, e Norroa.

A empresa também está expandindo rapidamente sua atuação.

“Estamos com tudo esgotado”, afirma Zarur.

“Não conseguimos manter os produtos nas prateleiras, e ainda estamos apenas em maio.”

A produção atual está em torno de 5,5 toneladas métricas de RNA por ano, e a empresa pretende alcançar 30 toneladas métricas até o final do ano — um volume superior ao que anteriormente se acreditava ser possível fabricar.

Segundo Zarur, o pipeline tecnológico da GreenLight é extenso.

Denominadores Comuns

Três empresas. Três plataformas biológicas completamente diferentes. Três avanços de manufatura radicalmente distintos. E, ainda assim, as semelhanças fundamentais entre elas são impressionantes.

Em todos os casos, a biologia estava pronta muito antes da manufatura. Os PPFMs são conhecidos e estudados há décadas. Os LCOs já haviam sido comercializados por uma grande empresa global do agronegócio. A interferência por RNA foi reconhecida com um Prêmio Nobel. A ciência não era o gargalo. A capacidade de fabricação era.

Inicialmente, a NewLeaf não conseguia estabilizar células gram-negativas vivas. No começo, a CXC não conseguia produzir LCOs a partir de organismos não transgênicos com pureza e rendimento adequados para escala comercial. Da mesma forma, a GreenLight não conseguia produzir RNA a um custo suficientemente baixo para uso agrícola em campo.

A biologia só se transforma em agricultura quando a manufatura alcança o mesmo nível de desenvolvimento. Em todos os casos, as soluções encontradas exigiram trabalhar com a biologia, e não contra ela.

A NewLeaf não apostou em artifícios de formulação para proteger células que não estavam preparadas; aprendeu a produzir células que já estivessem preparadas antes mesmo do início do processamento.

A CXC não tentou forçar uma rota de produção mais rápida baseada em organismos geneticamente modificados; preferiu aproveitar quatro décadas de conhecimento acumulado sobre a biologia do organismo original.

A GreenLight não tentou suprimir a resposta das nucleases da E. coli; eliminou completamente a célula viva do processo e reconstruiu a química biológica da geração de energia a partir de suas raízes mais ancestrais.

Da mesma forma, em todas as três inovações, pureza e consistência surgem como vantagens estratégicas, e não como simples detalhes técnicos. Esses avanços não são resultado de soluções baseadas em força bruta de engenharia. São soluções que nasceram de uma compreensão profunda da biologia. As implicações de longo prazo desses avanços na manufatura vão muito além dos produtos individuais que estão chegando ao mercado.

Eles sugerem um salto estrutural na forma como a indústria de biológicos irá competir e na maneira como os agricultores passarão a enxergar seus programas de manejo. Se os produtos biológicos puderem ser fabricados com os mesmos níveis de estabilidade, custo, pureza e consistência de desempenho que a química convencional oferece há décadas, eles poderão finalmente deixar de ser considerados ferramentas complementares para se tornarem insumos indispensáveis.

E, em um mundo marcado por condições climáticas cada vez mais erráticas e imprevisíveis, tecnologias capazes de ajudar as culturas a manter seu desempenho sob diferentes tipos de estresse são exatamente aquilo de que os agricultores mais necessitam.